5. sri endah 125-128.p65

Sari Pediatri, Vol. 6, No. 3, Desember 2004 Sari Pediatri, Vol. 6, No. 3, Desember 2004: 125-128 Penggunaan Sildenafil pada Anak dengan HipertensiPulmonal Sri Endah Rahayuningsih, Nono Sumarna, Armijn Firman, Dani Kurnia
Hipertensi pulmonal merupakan penyakit yang jarang akan tetapi mempunyai tingkat
mortalitas yang tinggi. Peran vasodilator, menurut beberapa penelitian dapat
meningkatkan survival rate pasien hipertensi pulmonal. Beberapa laporan kasus
memperlihatkan efektifitas sildenafil sebagai PDE5 inhibitor dalam menurunkan tekanan
rata-rata arteri pulmonal. Oleh karena itu sildenafil dapat dipertimbangkan sebagai pilihan
terapi untuk anak dengan hipertensi pulmonal
Kata kunci: sildenafil, hipertensi pulmonal
Hipertensi pulmonal merupakan suatu (isoproterenol), vasodilator arteri (hidralazin), nitrat (nitrogliserin), angiotensin converting enzyme inhibitor rata-rata arteri pulmonalis lebih dari 25 (kaptopril) dan prostaglandin; tetapi sebagian besar dari mmHg pada saat istirahat atau lebih dari 30 mmHg obat tersebut telah ditinggalkan mengingat efek samping pada saat latihan.1,2 Pada keadaan normal tekanan arteri yang ditimbulkannya. Untuk itu para peneliti telah lama pulmonalis (sistolik/diastolik) anak dan dewasa adalah mencari vasodilator ideal yang bekerja spesifik pada 20/12 mmHg dan tekanan rata-rata arteri pulmonalis pembuluh darah paru dan secara nyata menurunkan Sildenafil yang banyak dikenal sebagai obat bersifat progresif dan berakibat fatal.4 Hipertensi disfungsi seksual ternyata mempunyai peran yang pulmonal yang tidak teratasi (tanpa melihat etio- cukup besar dalam menurunkan tekanan arteri loginya) dapat menimbulkan gagal jantung kanan.3 pulmonal melalui perannya sebagai vasodilator. Dari Akhir-akhir ini dengan semakin berkembangnya ilmu berbagai penelitian yang telah dilakukan, penggunaan pengetahuan, teknologi dan tata laksana hipertensi sildenafil sebagai terapi tunggal maupun kombinasi pulmonal, tampak menunjukkan harapan hidup pada memperlihatkan efek samping yang minimal dan efektifitas yang baik dalam terapi hipertensi pulmonal Selama dekade terakhir ini, vasodilator merupakan khususnya pada hipertensi pulmonal primer. Di dalam pilihan terapi yang utama sebagai obat penghambat naskah ini akan dibahas penggunaan Sildenafil pada vasokontriksi arteri pulmonalis khususnya pada hipertensi pulmonal primer. Berbagai jenis obat-obatandari kelas yang berbeda telah dipergunakan pada pasienhipertensi pulmonal seperti agonis adrenergik Farmakokinetik Sildenafil
Sildenafil merupakan phosphodiesterase-5 (PDE5)inhibitor. Dibandingkan organ lainnya, PDE5 Alamat Korespondensi :
ditemukan lebih banyak di paru. Selain aktivitas terhadap PDE5 sildenafil menunjukkan aktivitas Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak FKUP/RSUP dr. Hasan Sadikin Jl.
terhadap PDE lainnya. Secara invitro, aktivitas Pasteur No. 38 Telp./Fax. 2034426-203595 Bandung 40161 sildenafil terhadap PDE5 10 kali lipat dibandingkan Sari Pediatri, Vol. 6, No. 3, Desember 2004 terhadap PDE6, 4000 kali dibandingkan terhadapPDE3.7-12 Nitrit oksida pertama kali merangsang guanylate cyclase. Enzim ini kemudian akan mengubah guanosinetriphosphate (GTP) menjadi cyclic 3’-5’- Guanosinemonophosphate (cGMP). cGMP kemudian mengaktivasiprotein kinase yang akhirnya akan merelaksasi ototpolos. Aktivitas cGMP tidak berlangsung terus menerus,tetapi mengalami perubahan menjadi guanosinemonophosphate oleh PDE5 sehingga otot polos akanmengalami konstriksi. Sildenafil sebagai phospho-diesterase-5 inhibitor akan menghambat pemecahan Gambar 2. Struktur kimia Sildenafil
cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Akumulasi cGMP akan menyebabkan relaksasi kembali otot polosvaskular.7,8,12 Sildenafil mengalami metabolisme melalui dua Struktur kimia sildenafil terdiri dari 1-[[3-(6,7- jalur yaitu jalur mayor dan minor. Jalur mayor melalui dihydro-1-methyl-7-3-propyl-1 H-pyrazolol[4,3- P450 2A4 dan jalur minor melalui 2C9 hepatic d]pyrimidin-5-yl) -4- ethoxyphenylsulfonyl -4- methyl- microsomal isoenzymes. Zat metabolik utama yang piperazine cictrate. Sildenafil di absorpsi secara cepat bersirkulasi berupa N-desmethyl. Metabolik ini setelah pemberian peroral dengan bioavaibilitas sekitas 40%. Konsentrasi maksimum dalam plasma dicapai dibandingkan sildenafil. Sesudah pemberian peroral, dalam waktu 30-120 menit (rata-rata 60 menit).
sildenafil di ekskresikan dalam feses (80% dari kadar Sildenafil dan metabolik utamanya (N-desmetyl) peroral) dan urine (13% dari kadar peroral). Kadar keduanya mempunyai ikatan dengan protein plasma sildenafil meningkat pada pasien dengan gangguan sebesar 90%. Protein binding ini tidak tergantung pada hati, gangguan ginjal dan pemberian bersama obat- obatan seperti eritromisin dan simetidin.12 Gambar 1. Mekanisme kerja Sildenafil
Sari Pediatri, Vol. 6, No. 3, Desember 2004 Penggunaan Sildenafil pada Anak
pada anak dengan berat badan < 30 kg dan 150 mg/ dengan Hipertensi Pulmonal
hari anak dengan berat badan > 30 kg. Parameter yangdinilai berupa kelas fungsional dari New York Heart Sebelum terapi dengan prostasiklin ditemukan, Association (NYHA), tes berjalan selama 6 menit dan prognosis hipertensi pulmonal sangat buruk dengan ekokardiografi. Dengan rata-rata pengamatan selama median kelangsungan hidup 10 bulan. Infus pros- 7,3 + 2,4 bulan (rentang waktu 3-14 bulan), terjadi tasiklin tampaknya dapat mengurangi gejala dan penurunan kelas fungsional dari NYHA dari mortalitas; tetapi pemberian prostasiklin intravena 3,31+0,75 menjadi 2,0+0,71 (p<0,002). Terjadi yang berlangsung terus menerus menimbulkan banyak peningkatan jarak tempuh berjalan selama 6 menit efek samping sehingga diperlukan terapi oral. Sampai dari 264,1+193,7 meter menjadi 408,2+156,97 meter beberapa dekade yang lalu terapi oral yang efektif untuk selama 3 bulan (P<0,001) dan 453,2+159,81 hipertensi pulmonal adalah dengan pemberian (p<0,0001) selama 6 bulan. Tekanan sistolik ventrikel nifedifin yang tidak selektif bekerja pada arteri pulmonalis. Saat ini telah ditemukan sildenafil yang 101,86+47,86 mmHg (P<0,002). Rata-rata tekanan relatif selektif bekerja pada arteri pulmonalis sehingga arteri pulmonal menurun dari 62 mmHg menjadi dapat dipertimbangan sebagai terapi oral pada anak 47 mmHg pada 4 pasien dengan hipertensi pulmonal dengan hipertensi pulmonal, walaupun penelitian primer setelah pemberian selama 7 bulan sildenafil.13 klinis terhadap penggunaan sildenafil pada anak Carroll dan Dhillon (2003) melaporkan tiga anak dengan hipertensi pulmonal masih sedikit dan sebagian dengan hipertensi pulmonal masing masing akibat penyakit jantung bawaan, pneumonitis interstitial, dan Abrams dkk. melaporkan pemberian sildenafil bayi berat badan lahir rendah ternyata menunjukkan (dosis 2 mg/kgBB/kali, 4 kali sehari) pada seorang penurunanan tekanan arteri pulmonalis yang berbeda anak perempuan berusia 4 tahun yang menderita beda, walaupun dua diantara pasien tersebut hipertensi pulmonal primer. Pada awalnya pasien ini meninggal. Carroll mengemukakan efek sildenafil diobati dengan pemberian nitrit oksida dan prosta- terhadap penurunan rata rata tekanan arteri pulmonalis siklin. Tetapi tidak menunjukkan hasil yang tidak tergantung pada penyakit dasarnya. Atas dasar memuaskan, sehingga kemudian diberikan sildenafil.
itu Carol dan Dhillon mengemukakakan kemungkin- Pemberian sildenafil (4 minggu) menunjukkan an penggunaan sildenafil pada anak dengan hipertensi saturasi oksigen meningkat dan dapat mencapai 98% pulmonal akibat berbagai keadaan, khususnya dan tidak mengalami penurunan pada saat menjalani hipertensi pulmonal primer, kelainan paru kronik berat dan hipertensi pulmonal persisten pada bayi baru Penelitian Mchelakis dkk. menunjukkan peran sildenafil dalam menurunkan tekanan arteri pulmonal Dosis yang direkomendasikan untuk bayi maupun rata-rata dan tidak mempunyai efek inotropik negatif.
anak anak adalah dosis permulaan yang diberikan 0,5 Penelitian ini juga menunjukkan bahwa terapi mg/kgBB setiap 6 jam dengan peningkatan dosis 0,5 kombinasi antara sildenafil dan nitrit oksida inhalasi mg/kgBB/dosis sampai tercapai dosis 2 mg/kgBB tiap yang bersifat vasodilator pulmonal tidak menyebabkan 6 jam. Walaupun waktu paruh sildenafil relatif pendek efek sistemik. Mekanisme ini berkaitan erat dengan efek tetapi tidak dianjurkan untuk meningkatkan frekuensi sinergisme dalam meningkatkan kadar cGMP. Dosis sildenafil yang diberikan pada penelitian ini kurang dari Sampai saat ini masih belum banyak penelitian 100 mg. Maksimal efek hemodinamik dicapai pada dosis tentang penggunaan sildenafil pada anak dengan hipertensi pulmonal maka maka perlu dilakukan multicentre randomised controlled trial untuk terhadap 14 pasien dengan usia antara 5-30 tahun menentukan keamanan dan efektivitasnya. Walaupun yang menderita hipertensi pulmonal (9 hipertensi demikian dengan mempertimbangkan prognosis yang pulmonal primer dan 5 pasca bedah penyakit buruk dan terapi oral lain yang terbukti kurang efektif, jantung bawaan). Pemberian sildenafil dimulai tampaknya pada saat ini sildenafil dapat diper- dengan dosis kecil dan dinaikkan secara bertahap.
timbangkan sebagai terapi hipertensi pulmonal pada Dosis rata-rata yang digunakan sebesar 87,5 mg/hari Sari Pediatri, Vol. 6, No. 3, Desember 2004 Daftar Pustaka
Michelakis E, Tymchak W, Lien D, Webster L, HashimotoK, Archer S. Oral sildenafil is an effective and specific Park MK. Pulmonary hypertension. Dalam : Pediatric pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arte- cardiology for practitioners. Edisi ketiga. St Louis : rial hypertension. Circulation 2002; 105:2398.
10. Hoeper MM, Galie N, Simonneau G, Rubin LJ. New Barst. RJ. Recent advances in the treatment of pediatric treatment for pulmonary arterial hypertension. Am J pulmonary artery hypertension. Pediatr Clin North Am Respir Crit Care Med 2002; 165:1209-13.
11. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in pri- Nauser TD. Diagnosis and treatment of pulmonary mary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2000; hypertension. American family physician 2001; 12. Cheitlin MD, et al. Use of Sildenafil (Viagra)in patients Kinsella JP, Neish SR, Abman S, Wolfe R. Therapy for with cardiovascular disease. Circulation 1999; 99:167-77.
pulmonary hypertension. Dalam : Garson A, Bricker 13. Kothari SS, Duggal B. Chronic oral sildenafil therapy JT, Fisher DJ, Neish SR, penyunting. The science and in severe pulmonary artery hypertension. Indian Heart practice of pediatric cardiology. Edisi kedua. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. h. 2345-65.
14. Carroll WD, Dhillon R. Sildenafil as a treatment for pul- Rich S. Executive summary from the World Symposium monary hypertension. Arch Dis Child 2003; 88:827-8.
on Primary Pulmonary Hypertension 1998, Evian, 15. Grossman W, Braunwald E. Pulmonary hypertension.
France, september 6-10, 1998, disponsori oleh the World Dalam : Braunwald E, penyunting. Heart disease. A text- Health Organization. http://www.who.int/ncd/cvd/ book of cardiovascular medicine. Edisi ke-4. Philadel- phia : Saunders, 1992. h. 790 - 816.
Kulik TJ. Pulmonary hypertension. Dalam: Fyler DC, 16. Barst RJ. Medical therapy of pulmonary hypertension.
penyunting. Nadas pediatric cardiology. Philadelphia: An overview of treatment and goals. Clin Chest Med Hanley & Belfus, 1992. h. 83-100.
Mehta S. Sildenafil for pulmonary arterial hyperten- 17. McLaughlin VV, Rich S. Severe pulmonary hypertensio: sion: Exciting, but protection required. Chest 2003; critical care clinics. Crit Care Clin 2001. http:// Abrams D, Neick IS, Magee AG. Sildenafil as a selec- 18. Kulik TJ. Pulmonary hypertension. Dalam: Pediatric tive pulmonary vasodilator in childhood primary pul- cardiac intensive care. Pine JW, penyunting. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. h. 497-606.

Source: http://saripediatri.idai.or.id/pdfile/6-3-5.pdf