Microsoft word - hommeraide.doc

Situation temporairement acceptable
Syndrome de l’homme raide réfractaire aux anti-convulsivants ou
insuffisamment contrôlé par les anti-épileptiques
1. PROTOCOLE
THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE

Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM
sous la responsabilité du médecin prescripteur.

Schéma d’administration

IgIV :1 g/kg/j, 2 j/mois pendant 3 mois

La dose est délivrée en 2 jours si la fonction rénale est normale et sur 5 jours pour les sujets à risque.
Les sujets à risque sont les insuffisants rénaux, les sujets âgés avec une hypovolémie et une
hyperviscosité, les sujets obèses et les patients sous médicaments néphrotoxiques.

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA (à l’exception
de Gammagard®);
· hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation

Sandoglobuline 120 mg/ml® contient de la L-isoleucine et de la L-proline en tant qu'excipients et est
contre-indiqué chez les patients atteints de maladie des urines à odeur de sirop d'érable et
d'hyperprolinémie.
Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP)

Lors de l’administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales, des réactions
d’intolérance de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée,
arthralgie, faible pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir.
Des cas de méningite aseptique réversible et de rares cas de réaction cutanée transitoire ont été
observés avec les immunoglobulines humaines normales. Des réactions hémolytiques réversibles ont
été observées chez des patients, particulièrement chez ceux de groupe sanguin A, B, ou AB. Dans de
rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut survenir suite à l’administration
de fortes doses d’IgIV.
Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Elles peuvent apparaître dans les très rares cas de
déficit en IgA avec anticorps anti-IgA.
Mises en garde et précautions d’emploi liées au débit de perfusion :
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé doit
être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée
et pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes
d'intolérance. En cas de première perfusion d’IgIV, le patient doit être maintenu en observation pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion. En cas d’effets indésirables, le débit d’administration doit être diminué ou la perfusion arrêtée. Il convient d’interrompre immédiatement la perfusion en cas de choc. Par ailleurs, le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de perfusion intraveineuse rapide, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire. Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en sodium et en mannitol : En cas de restriction hydrosodée, il convient de tenir compte de la teneur en sodium, notamment pour Gammagard® et Tégéline®. En raison de la teneur en mannitol correspondant à 32 mg/ml soit une quantité de 640 mg/kg pour une posologie de 1 g/kg, Clairyg® doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traitement diurétique et les patients en état de déshydratation. Mises en garde et précautions d’emploi liées à la teneur en glucose et saccharose : En cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime hypoglucidique, il faut tenir compte de la teneur en glucose (1 g/g d’Endobuline®, 0,43 g/g de Gammagard®) et en saccharose (1,67 g/g de Sandoglobuline® (excepté Sandoglobuline 120 mg/ml®) et 2 g/g de Tégéline®), Si le produit doit être dilué pour atteindre des concentrations plus faibles pour des patients atteints de diabète sucré, l’utilisation d’une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée. Mises en garde et précautions d’emploi liées à la fonction rénale : Chez tous les patients, l'administration d'IgIV impose : · une hydratation correcte avant l’administration d'IgIV, · une surveillance de la diurèse, · le dosage de la créatininémie, · d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse, des médicaments néphrotoxiques. En cas d'obésité définie par un indice de masse corporelle ≥ 30, la dose thérapeutique d'IgIV administrée doit être réduite de 20% ou adaptée au poids maigre calculé, afin d'éviter les complications rénales aiguës liées à l'augmentation de la pression oncotique et de la viscosité sanguine. Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante, l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un diabète, un âge supérieur à 65 ans, une hypovolémie ou une obésité. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées avec le débit de perfusion et à la dose les plus faibles possibles. Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant, qui sont actuellement les plus fréquemment utilisées, représentent la plus large part. Aussi, chez les patients à risque et les patients atteints d’insuffisance rénale, l'utilisation de préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard®, Octagam®, Kiovig®, Privigen®, Clairyg®, Sandoglobuline 120 mg/ml® ne contiennent pas de saccharose. Chez ces patients, il est également préférable d’utiliser des préparations d’IgIV ne contenant pas de maltose : Octagam® contient du maltose. Mises en garde concernant le risque de réactions thrombo-emboliques :
L’existence d’un lien entre l’administration d’IgIV et des réactions thrombo-emboliques telles
qu’infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse
profonde est cliniquement reconnue et probablement liée à une élévation relative de la viscosité
sanguine due à un apport important en immunoglobulines chez les patients à risque. La prudence est
de mise lors de la perfusion d’IgIV chez des patients obèses ou présentant des facteurs de risques
thrombotiques pré-existants (tels que l’âge avancé, l’hypertension, le diabète sucré et les antécédents
de maladies vasculaires ou d’épisodes thrombotiques et les patients atteints de troubles thrombo-
emboliques acquis ou héréditaires, subissant des périodes d’immobilisation prolongées, sévèrement
hypovolémiques ou souffrant de maladies entraînant une élévation de la viscosité sanguine).
Information sur la prévention du risque de transmission d’agents infectieux :
Les mesures habituelles de prévention des infections dues à l’utilisation de médicaments préparés à
partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des
marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que
l’intégration d’étapes efficaces d’inactivation/élimination virale au processus de fabrication. Malgré
cela la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclue lors de
l’administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s’applique
également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes. L’efficacité de
l’élimination et/ou de l’inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non
enveloppés particulièrement résistants.

Traitements associés
Vaccins constitués de virus vivants atténués
L'administration d’IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels
que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d’IgIV, une
période de 3 mois doit s’écouler avant d'administrer ce type de vaccins.
Si le patient a reçu ce type de vaccins au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle
des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.
Dans le cas de la rougeole, cette diminution d’efficacité peut persister pendant 1 an. Ainsi chez les
patients recevant un vaccin contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux
doit être effectué en vue d’un éventuel rappel.
Interférence avec des tests sérologiques
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D
peut interférer avec certains tests sérologiques comme la recherche des anticorps anti-globules
rouges (test de Coombs), la numération des réticulocytes et l'haptoglobine. Une anémie hémolytique
peut se développer suite à un traitement par IgIV en raison de la séquestration accrue de globules
rouges. Les receveurs d’IgIV doivent être suivis pour déceler les signes cliniques et les symptômes
d’une hémolyse éventuelle.
Il faut tenir compte de la présence de maltose dans Octagam® responsable d’une surestimation de la
glycémie par perturbation de certains tests glycémiques. Par ailleurs, le maltose étant excrété au
niveau rénal, sous forme de glucose, une glycosurie transitoire est observée après administration
d’Octagam®.

En cas de dissolution avec une solution de glucose à 5%, l’administration du produit peut interférer
avec la détermination de la glycémie.

L'attention est attirée chez les sportifs, Clairyg® contenant du mannitol pouvant induire une réaction
positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

Grossesse et allaitement

Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec les IgIV, et l'expérience
chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le fœtus et le nouveau-né
n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de
nécessité bien établie.
Allaitement : Les protéines contenues dans l’IgIV étant des constituants normaux du plasma humain,
leur passage dans le lait maternel ne devrait pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.

Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre
Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet
www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).
Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.
2. ARGUMENTAIRE
Le syndrome de l'homme raide (appelé aussi syndrome de Moersch-Woltman ou de stiff-man) est
caractérisé par des épisodes apparentés à de la tétanie suivis d'hypertonie progressive et
généralisée. Cette hypertonie, parfois douloureuse, prédomine au tronc et aux racines des membres.
Les accès sont souvent déclenchés par le froid ou par une émotion. L'affection se manifeste chez
l'adulte et évolue pendant des années. Une origine auto-immune est souvent évoquée devant la
présence d’anticorps anti-GAD et l’association à des maladies auto-immunes, mais le rôle précis de
ces anticorps reste à définir.
Les traitements immunomodulateurs, tels que les immunoglobulines et les échanges plasmatiques,
sont souvent utiles pour modifier l’histoire naturelle de la maladie ou diminuer les doses du traitement
symptomatique, afin d’en limiter les effets indésirables fréquents avec les posologies nécessaires à
l’amélioration des troubles.
Des séries de cas avaient suggéré l’efficacité des IgIV sur les symptômes et la qualité de vie. Un essai
randomisé a prouvé leur efficacité sur les symptômes et les capacités fonctionnelles en add-on sur le
traitement conventionnel (benzodiazépines ou autres antiépileptiques).
Il s’agit d’une situation temporairement acceptable chez des patients insuffisamment contrôlés par les
antiépileptiques.
Il est noté que l’effet des IgIV serait plus important en présence d’anticorps anti-GAD.
Effet des IgIV dans le syndrome de l’homme raide
Type d’étude
Posologie
Critères d’évaluation
Comparative
cross-over
- Scores de raideur : ↓ S (p =0.02)
- Scores de sensibilité intense : ↓ S puis ↑ pdt la phase
Patients ayant reçu le placebo en 1er : scores inchangés puis ↓ S pdt la phase IgIV (p=0.01)
11/16 : capable de marcher sans assistance et ↓
fréquence des chutes
Type d’étude
Posologie
Critères d’évaluation
Ces effets sont durables : 6 semaines à 1 an

↓ AC anti GAD65
↑ S de la qualité de vie, de l’échelle analogue visuelle,
du score SF36 (douleur, état de santé mental, vitalité) 10 semaines 5/6 ont déjà reçu des cures d’IgIV > 72 mois avant Amélioration de la marche (sans assistance), des douleurs de dos, de la raideur, des spasmes (échelles AC anti-GAD : glutamic acid decarboxylase (inhibent la synthèse du GABA)

Bibliographie

Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des
Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.

La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données
Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de
synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993.
1. Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy B. High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N
Engel J Med. 2001 Dec 27;345(26):1870-6.
2. Cantiniaux S, Azulay JP, Boucraut J, Pouget J, Attarian S. Stiff man syndrome: clinical forms, treatment and clinical course.
Rev Neurol (Paris). 2006 Sep;162(8-9):832-9.
3. Amato AA, Cornman EW, Kissel JT.Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immunoglobulin.
Neurology. 1994 Sep;44(9):1652-4.
4. Karlson EW, Sudarsky L, Ruderman E, Pierson S, Scott M, Helfgott SM. Treatment of stiff-man syndrome with intravenous
immune globulin.Arthritis Rheum. 1994 Jun;37(6):915-8.
5. Gerschlager W, Brown P. Effect of treatment with intravenous immunoglobulin on quality of life in patients with stiff-person
syndrome. Mov Disord. 2002 May;17(3):590-3.

Groupe de travail


Pr CHERIN Patrick, interniste, Paris
Pr ANTOINE Jean-Christophe, Saint-Etienne Dr CHIPAUX Mathilde, neuro-pédiatre, Paris
Groupe de lecture

Pr CLANET Michel, neurologue, Toulouse
Pr TRANCHANT Catherine, neurologue, Strasbourg Pr CONFAVREUX Christian, neurologue, Lyon Dr LEGER Jean-Marc, neurologue, Paris
Pr LEMASSON Gwendal, neurologue, Bordeaux

Comité de qualification
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des pharmacien, représentante de la Juste prescription de représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Par Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier, représentant des HCL, Lyon
La Commission d’AMM du 24 Octobre 2008 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis
d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS,
présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.

Résumés-abstracts
Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy BHigh-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N Engl J Med. 2001 Dec 27;345(26):1870-6. BACKGROUND: Stiff-person syndrome is a disabling central nervous system disorder with no satisfactory
treatment that is characterized by muscle rigidity, episodic muscle spasms, high titers of antibodies against
glutamic acid decarboxylase (GAD65), and a frequent association with autoimmune disorders. Because stiff-
person syndrome is most likely immune-mediated, we evaluated the efficacy of intravenous immune globulin.
METHODS: We assigned 16 patients who had stiff-person syndrome and anti-GAD65 antibodies, in random
order, to receive intravenous immune globulin or placebo for three months, followed by a one-month washout
period and then by three months of therapy with the alternative agent. Efficacy was judged by improvements in
scores on the distribution-of-stiffness index and heightened-sensitivity scale from base line (month 1) to the
second and third month of each treatment phase. Direct and carryover effects of treatment were compared in the
two groups. RESULTS: Among patients who received immune globulin first, stiffness scores decreased
significantly (P=0.02) and heightened-sensitivity scores decreased substantially during immune globulin therapy
but rebounded during placebo administration. In contrast, the scores in the group that received placebo first
remained constant during placebo administration but dropped significantly during immune globulin therapy
(P=0.01). When the data were analyzed for a direct and a first-order carryover effect, there was a significant
difference in stiffness scores (P=0.01 and P<0.001, respectively) between the immune globulin and placebo
groups, and immune globulin therapy had a significant direct treatment effect on sensitivity scores (P=0.03).
Eleven patients who received immune globulin became able to walk more easily or without assistance, their
frequency of falls decreased, and they were able to perform work-related or household tasks. The duration of the
beneficial effects of immune globulin varied from six weeks to one year. Anti-GAD65 antibody titers declined after
immune globulin therapy but not after placebo administration. CONCLUSIONS: Intravenous immune globulin is a
well-tolerated and effective, albeit costly, therapy for patients with stiff-person syndrome and anti-GAD65
antibodies.
Cantiniaux S, Azulay JP, Boucraut J, Pouget J, Attarian S.Stiff man syndrome: clinical forms, treatment and
clinical course. Rev Neurol (Paris). 2006 Sep;162(8-9):832-9.
INTRODUCTION: Stiff-Man syndrome (SMS) is a rare neurological disease first described fifty years ago. There
are several clinical forms, which are frequently misdiagnosed. The aim of this study is to review three of the main
clinical forms. MATERIAL AND METHODS: Case reports concerning three women suffering from different forms
of SMS are presented, giving the main clinical features, their associations with other diseases, and the biological
and electrophysiological findings. RESULTS: The first patient presented a symmetric axial muscle rigidity, painful
spasms and contractions of the trunk and limbs associated with anti-GAD antibodies. The common form of SMS
was diagnosed and the patient was improved by intravenous immunoglobulin (IVIg). The second patient suffered
from contractions and spasms localized to the lower limbs. In this patient, anti-GAD antibodies were absent. The
Stiff-Leg syndrome was diagnosed and the patient was improved by intrathecal baclofen. The third patient
presented rigidity of limb and trunk muscles associated with signs of encephalitis. In this patient, only anti-
amphiphysin antibodies were present. The progressive encephalomyelitis with rigidity was diagnosed and the
patient was improved by IVIg associated with corticosteroid. CONCLUSION: Identifying patients with SMS makes
it possible to propose appropriate medical management. There are several forms of the disease, and the severity
of the evolution differs in each case. Treatment with GABA-ergic inhibitory drugs, IVIg and corticosteroid improve
both the symptomatology and the quality of life of these patients.

Amato AA, Cornman EW, Kissel JT.Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immunoglobulin.
Neurology. 1994 Sep;44(9):1652-4.
Stiff-man syndrome (SMS) is a rare disorder characterized by progressive rigidity, stiffness, and spasms of axial
and extremity muscles. The etiology of SMS is unknown, but evidence suggests a possible autoimmune basis.
The recent successful use of intravenous immunoglobulin (IVIG) in treating various autoimmune neuromuscular
disorders led us to try IVIG in an uncontrolled pilot study on three patients. All three showed subjective and
objective improvement.


Karlson EW, Sudarsky L, Ruderman E, Pierson S, Scott M, Helfgott SM. Treatment of stiff-man syndrome with
intravenous immune globulin. Arthritis Rheum. 1994 Jun;37(6):915-8.
OBJECTIVE. To evaluate the efficacy of intravenous immune globulin (IVIG) in the treatment of stiff-man
syndrome (SMS). METHODS. An open, unblinded study of 3 patients with active disease and/or disease
refractory to treatment with diazepam and/or corticosteroids. RESULTS. All 3 bedridden patients improved
substantially shortly after infusion with IVIG and regained function. CONCLUSION. IVIG may be useful for the
treatment of SMS.

Gerschlager W, Brown P. Effect of treatment with intravenous immunoglobulin on quality of life in patients with
stiff-person syndrome. Mov Disord. 2002 May;17(3):590-3.

The therapeutic effects of intravenous immunoglobulin (IVIG) on the stiff-person syndrome (SPS) have been
described exclusively in case reports or open-label studies in terms of clinical outcomes. We investigate whether
IVIG improves quality of life (QoL) in the SPS. Six patients with the classic form of SPS completed a generic QoL
instrument, the SF-36, and a Visual Analogue Scale (VAS) before treatment as well as 2 weeks after completion
of a course of IVIG. There was significant improvement in the SF-36 subscores for pain, social functioning,
general mental health, and energy-vitality with treatment. The VAS also improved significantly. We conclude that
treatment with IVIG improves QoL in the SPS.

Source: https://www.sante-ra.fr/doc/omedit/IGIV/8.%20PTT%20IGIV%20Syndrome%20de%20l'homme%20raide%20Janvier%202009.pdf